Wenn mehrere Prototypformulierungen mit unterschiedlichem Auflösungsverhalten anschließend in vivo ausgewertet werden, verwenden Sie die in vivo-Ergebnisse in Verbindung mit dem beobachteten In-vitro-Verhalten, um das entwickelte Auflösungsmodell zu verifizieren und zu korrigieren und klinisch relevante Auflösungsspezifikationen festzulegen (14). Empirische Ansätze, die bisher dokumentiert wurden, sind in der Regel datengesteuerte Methoden, die statistische und/oder chemometrische Regressionsalgorithmen wie verallgemeinerte lineare Modelle und PLS nutzen. Aufgrund der Art des empirischen Ansatzes ist ein empirisch prädiktives In-vitro-Auflösungsmodell von einer traditionellen Auflösungsmethode abhängig. Diese Vorhersagemodelle werden verwendet, um die Auflösungsprofile entweder direkt zu prognostizieren (d. h. die Freigabeebene zu bestimmten Zeitpunkten oder Zeitpunkten, um eine bestimmte Version zu erreichen) oder durch Vorhersage von Werten von Koeffizienten für Anpassungen an funktionale Formen von Auflösungsprofilen. Im Gegensatz zu den First-Prinzipien-Ansätzen, die häufig verwendet werden, um Produkt- und Prozessverständnis zu gewinnen, sind empirische Methoden in der Regel eher für Release-Tests gedacht. Dies ist wahrscheinlich auf den zunehmenden Einsatz automatisierter Datenhistoriker und PAT-Datenlagerpakete in der pharmazeutischen Industrie zurückzuführen. Da dieser Ansatz datengesteuert ist, erfolgt die Entwicklung eines empirischen vorhersagerektiven Auflösungsmodells in der Regel während des Spätphasenentwicklungsprogramms und folgt dem “Lebenszyklusansatz”, bei dem die Entwicklung eines Auflösungsmodells mit der Formulierungsentwicklung und Prozessoptimierung zusammenfällt. Die Einzelheiten der Anwendung eines Lebenszyklusansatzes zur Entwicklung eines sensiblen und robusten chemometrischen Modells für die Auflösung müssen mit den allgemeinen Leitlinien für die Entwicklung eines chemometrischen Modells übereinstimmen, das an anderer Stelle zu finden ist (72,73). Die Erforschung des Formulierungs- und Prozesswissensraums bietet die Möglichkeit, die Auswirkungen verschiedener Formulierungs- und Prozessvariablen auf die Auflösung zu verstehen, was auch eine Grundlage für die anschließende Modellbauübung schafft. Das Vorhersagemodell soll dann als Ersatz für Produktauflösungstests innerhalb des Raumes dienen, der während der Formulierungs-/Prozessoptimierung erforscht wird.

Die Verwendung des Vorhersagemodells als Testersatz in einer regulatorischen Einreichung ist jedoch nicht immer das Endziel einer solchen Modellierungsübung. Modellierungsbemühungen könnten auch genutzt werden, um das Prozessverständnis zu verbessern und die Produktentwicklung zu unterstützen (siehe Fallstudie 2). Zwei verschiedene Bereitstellungsansätze sind im Feld üblich, nachdem ein prädiktives Auflösungsmodell seine Validierung für den Zweck von RTRt bestanden hat. Ein Ansatz besteht darin, das validierte Modell für die Batch-Release sofort ab der ersten kommerziellen Kampagne zu verwenden. Die andere besteht darin, parallel sowohl traditionelle Auflösungstests als auch prädiktive Auflösungsmodellierung durchzuführen. Nach konsequenter Übereinstimmung zwischen den beiden Methoden, die mit geeigneten statistischen Mitteln (z. B. dem Sequentiellen Wahrscheinlichkeitsverhältnistest) bewertet werden, hat der Arzneimittelhersteller die Möglichkeit, das Prädiktive Auflösungsmodell ausschließlich für die Freisetzung in Echtzeit zu verwenden. Basierend auf früheren erfolgreichen Erfahrungen mit Vorhersagemodellen für RTRt wird dringend empfohlen, eine Vorababstimmung mit Regulierungsbehörden in Bezug auf die Wahl des Bereitstellungsansatzes zu erreichen.